脯氨酸羥基化酶EGLN1是機體最主要的氧氣感受器。在有氧的條件下，EGLN1利用O₂等作為輔因子羥基化修飾低氧誘導因子HIF-α，從而導致HIF-α被VHL等形成的E3泛素連接酶復合體所識別，進而被蛋白酶體快速降解；而在低氧條件下，由于氧氣的缺乏，使得脯氨酸羥基化酶EGLN1的活性受到抑制，HIF-α不能發生羥基化修飾導致其泛素化降解途徑被阻斷，從而導致HIF-α得以積累，進入細胞核，與HIF-1β形成復合體，從而調控低氧下游基因的表達和機體的低氧脅迫響應。 

　　EGLN1在HIF介導的低氧信號通路中發揮著至關重要的生物學功能，然而，目前對于EGLN1活性的調節及其分子機制仍不清楚。近期，中國科學院水生生物研究所肖武漢研究員團隊鑒定到了EGLN1存在著賴氨酸甲基化修飾，而賴氨酸甲基轉移酶SET7介導EGLN1上第297位賴氨酸殘基的甲基化修飾。  

　　該項研究表明，SET7直接結合并甲基化修飾EGLN1，抑制其羥基化酶的活性，但是并不影響EGLN1蛋白的穩定性。EGLN1第297位賴氨酸殘基的甲基化修飾，抑制了EGLN1對低氧信號通路的調控，影響細胞的代謝和增殖，從而調控細胞的低氧適應。 

　　此外，該團隊早期的研究結果表明，甲基轉移酶SET7還可以直接甲基化修飾低氧誘導因子HIF-α，調控其與低氧下游基因啟動子的結合能力，從而調控低氧脅迫下HIF-α的轉錄激活活性（Liu et al，Nucleic Acids Research，2015）。由此可見，在有氧和低氧兩種生理狀態下，甲基轉移酶SET7通過調控不同底物蛋白的甲基化修飾，實現對機體低氧應答的精確調控。進一步，該團隊還發現：SET7的敲除，可以增強魚的低氧耐受能力（查荒源等，水生生物學報，2021）。 

　　通過這些研究工作，不僅揭示了SET7介導的賴氨酸甲基化修飾對機體低氧應答和低氧耐受的精確調控，還為耐低氧魚類新品種的培育提供了潛在的分子靶標。 

　　近期該研究以EGLN1 prolyl hydroxylation of hypoxia-induced transcription factor HIF1α is repressed by SET7-catalyzed lysine methylation為題在線發表于Journal of Biological Chemistry（Tang et al, 2022）。肖武漢研究員和劉興副研究員為論文通訊作者，唐金花博士研究生為論文第一作者。該研究得到國家自然科學基金、中科院戰略性先導科技專項、國家重點研發計劃等項目的資助。 

　　論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.101961 

SET7介導的甲基化修飾調控低氧信號通路的作用模式 

質譜鑒定EGLN1的賴氨酸甲基化修飾位點

EGLN1甲基化修飾位點的保守性

SET7的敲除增強魚的耐低氧能力